个体化变革舞台静候中国药企

　　Crizotinb作为个体化医学的重要成果以创纪录的速度通过FDA审批，也成为重新思考靶向治疗药物临床试验的重要依据。

　　今年2月的国际顶尖科学杂志《细胞》（Cell）了解了这样一段故事：

　　“当真野裕之医生走进韩国国立首尔大学医院的肿瘤病房，他惊讶地发现，那位几天前还卧床不起的病人竟能走路并正在兴致勃勃地打听当地最好的菜馆。而不久前，这位日本病人因肺癌而难以呼吸和吞咽，卧床不起。他不得不从日本飞到韩国参加辉瑞新药Crizotinb的临床试验。”

　　间变性淋巴瘤激酶（ALK）酪氨酸激酶抑制剂Crizotinb的神奇疗效代表了个体化靶向治疗药物的又一成功。

　　由于先天遗传带来某些基因亚型的不同，饱受同一种疾病折磨的两个人接受同一种药物治疗，一位可能很快就恢复健康，而另一位可能需要每天服用更大剂量的同种药片来对抗疾病，或饱受药物副作用的折磨，还可能无法享受到药物的福祉而病情久未有起色。

　　近年，源于转化医学成果的个体化医学通过甄别基因生物标记物，筛选合适的人群给予个性化的给药治疗，给我国制药业带来新的思考和变革方向。

　　临床优势突出

　　用于HER-2基因呈阳性的乳腺癌患者，上市已14年、2011年全球销售收入达52.53亿美元的赫赛汀仍然是当前全球最畅销的抗肿瘤药，其成功打开了全球制药产业个体化医学方向发展的时代大门。

　　阿斯利康的表皮生长因子受体（EGFR）靶向药物易瑞沙（吉非替尼）曾经走过6年曲折的上市前临床研究之路，直到2009年后，4项大规模Ⅲ期临床研究才确证其对EGFR阳性患者的非小细胞肺癌（NSCLC）患者人群的效果。易瑞沙的开发过程启示了研发人员，通过生物标记物筛选合适的获益人群，并将其纳入临床研究设计中将大大优化临床试验效率。

　　辉瑞开发的Crizotinb则是个体化药物激动人心的新惊喜。其临床试验并没有包括服用安慰剂的对照组，医生只纳入ALK基因检测阳性（大约占欧美肺癌病人的4%）的病人，却能显著快速地缩小肿瘤。在2011年12月5日，中国科技大学校友、华裔女科学家崔景荣博士凭借此项发明成果获得第36届年度美国国家发明大奖。

　　Crizotinb是FDA6年内首批的治疗肺癌新药，从NSCLC中发现ALK融合基因到FDA批准仅耗时4年——自2011年3月30日该药被FDA受理，到8月26日被FDA批准，仅仅基于两项无对照Ⅰ期和Ⅱ期研究数据（但同时，FDA要求辉瑞在药物上市后进一步验证其长期生存益处）。如此快速的审批皆因该药的显著临床疗效，相对现有困境具有突出的临床优势。Crizotinb作为个体化医学的重要成果以创纪录的速度通过FDA审批，也成为重新思考靶向治疗药物临床试验的重要依据。

　　通常，药物上市前需经历三期临床试验，而采用随机对照试验来评估药物耗时持久，花费巨大。在没有合适的标准对照治疗药物的时候，纳入药物反应良好的生物标记物阳性亚组患者进行临床试验如果能更好地证明达到治疗终点时的疗效，基于良好的试验设计和具有说服力的结果，也将赢得FDA的认可，由此将大大加速靶向治疗药物的研发效率。

　　诚然，个体化医学对药物治疗的贡献不仅仅应用于靶向抗肿瘤药物中。

　　干扰素联合利巴韦林治疗丙型肝炎，药物的响应与病毒的基因型以及患者白介素28的基因型有很大关系，根据此基因亚组的分型，还能预测患者是对治疗响应好而可以继续目前治疗，还是对治疗响应差需等待更好的治疗方案，从而避免不必要的经济负担和治疗毒副作用。

　　个体化基因信息还能应用于对药物不良反应的预测与易感人群的筛选排除。如治疗癫痫药物卡马西平的主要不良反应是药疹及可能恶化至严重皮肤过敏反应，当前研究发现人类白细胞抗原HLA-B*1502的相关基因型与药疹的发生有极显著的相关性，在使用之前借助这一基因生物标记物能有效预测患者不良反应的发生，优化药物的临床使用。

　　适合国人的个体化药物

　　以个体基因生物标记信息为参考，为患者选择个体化的靶向治疗药物，是当下全球制药工业研发人员努力的方向。作为根植于中国市场的国内药企，在个体化医学的浪潮下更要借此东风破浪远航。

　　目前，全球创新药的研发大多基于西方人群的基因特点，如EGFR阳性突变在欧洲人群中的发生率大约是10%，但东亚人群发生率高达35%，使得以此生物标记物为靶向的抗肿瘤药在东亚国家中具有不可比拟的应用价值。针对中国人群相关基因特点研发制定药物治疗方案、设计优化临床试验已是共识。如近日默沙东在北京建立中国人群心血管和代谢生物样品库就说明了这一点。

　　2011年Crizotinb凭借其在ALK阳性亚组NSCLC患者人群中的良好效果而快速通过FDA的审批引发人们新的思考，至少在靶向抗肿瘤领域，一些有识之士在呼吁临床试验的初期阶段采取对入组观察病人相关基因型的预筛选来优化临床研究设计，聚焦准确目标，及时避免不成功药物带来不必要的时间和投资损失，并加速药物评估时间。诚然，这样振奋人心的革新是基于FDA已有快速审批通道对创新药物的鼓励，但却足以激发我国药物审评机构及研发机构对变革的新思考。

　　目前，在广州检测EGFR呈现阳性的NSCLC患者，医保将承担易瑞沙疗程内每月15，000元费用中的14，000元。据当地医生的一些说法，这是医保体系的一种尝试，希望以此鼓励和个人精确匹配的个体化治疗的发展。这说明通过精细的个体化医疗推动有限的公共医保资源的节约，将是未来国家医保的发展趋势，这无疑是制药企业的新动力。

　　基于FDA对靶向治疗药物和相搭配的诊断方法相关指导意见，辉瑞和雅培在Crizotinb上合作研发药物和推出相应的诊断试剂盒，同时提交审查并获得FDA批准是靶向治疗领域首发性的创新。当前，通过基因的诊断解决方案配合高效个体化药物将是理想的商业模式。同时，随着人类基因测序技术的不断完善和优化，几年内人类全基因测序成本将降低至1000美元以下。